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王维教授团队揭示人源SNAPc复合体调控snRNA基因转录起始的分子基础
2022-11-19 19:15 李雪  山大视点   (点击: )

近日,高等医学研究院王维教授团队在Nature communications(中科院一区TOP/JCR Q1,5年IF=17.694)在线发表题为“Structural basis of human SNAPc recognizing proximal sequence element of snRNA promoter”的研究成果。基础医学院青年教师孙建峰、爱游戏是资助罗马高等医学研究院博士生李雪为该论文的共同第一作者,基础医学院青年教师孙建峰、美国洛克菲勒大学Robert G. Roeder教授、爱游戏是资助罗马高等医学研究院王维教授为共同通讯作者;爱游戏是资助罗马为该论文的第一作者单位和通讯作者单位。

在真核生物中,小核RNA(snRNA)在多种细胞基本生命活动中发挥重要作用,如mRNA前体剪接、基因表达调控和核糖体RNA加工。snRNA激活蛋白复合物(SNAPc)特异性识别snRNA启动子的近端序列元件(PSE),并招募RNA聚合酶II或III启动snRNA转录。SNAPc在不同物种中的功能非常保守。但SNAPc如何组装和如何特异性识别PSE序列并调节snRNA转录起始的分子机制尚未清楚。

本研究首次以3.49Å的分辨率展示了人源SNAPc核心组分与U6 PSE复合物的冷冻电镜结构。该结构首次揭开了转录因子SNAPc精确分子结构的神秘面纱,详细解释了SNAPc三个核心亚基SNAP190,SNAP50和SNAP43如何组装成高转录活性的mini-SNAPc组件;鉴定出SNAPc特异识别PSE序列的关键残基,解释了mini-SNAPc组件特异性识别U6 PSE的分子机理;综合运用SPR和EMSA等技术手段,系统分析了人源不同snRNA基因的PSE被SNAPc所识别的保守性及兼容性;在已解析结构的基础上,搭建了人源U6启动子的转录起始超级复合物(PIC)装配模型,并鉴定出SNAPc与TFIIIB转录因子互作的关键结构域CC-Rh domain,最终详细解释了Pol III依赖的U6 snRNA转录起始的分子机理。

综上所述,本研究展示了mini-SNAPc/hU6-1 PSE复合物精确的分子模型,不仅解释了U6 snRNA转录起始的分子机理,也为研究SNAPc依赖性启动子(例如U6,H1等)的转录起始复合物组装提供了研究模板,未来可为设计更为高效的siRNA或CRISPR基因编辑系统提供数据支撑。

上述研究得到国家自然科学基金项目、山东省自然科学基金项目的资助。同时特别感谢爱游戏是资助罗马药学院侯旭奔教授,自然资源部第三海洋研究所李增鹏教授等的大力支持。

文章链接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-34639-1

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